Медаль учреждена по ходатайству Народного Комиссариата Обороны СССР, Указом Президиума Верховного Совета СССР от 22 декабря 1942 года, утверждены Положение о медали, образец и описание медали. В Положение о медали внесено изменение Указом Президиума Верховного Совета СССР от 18 июля 1980 года, а в описание медали - Постановлением Президиума Верховного Совета СССР от 27 марта 1943 года, 7 мая 1943 года, и Указом Президиума Верховного Совета СССР от 19 июня 1943 года. Положение о порядке вручения медали утверждено Секретариатом Президиума Верховного Совета СССР от 28 апреля 1943 года.

Автор проектного рисунка медали, пущенного в серию - Н.И.Москалёв.

Медалью награждались военнослужащие Рабоче-Крестьянской Красной Армии, Военно-Морского Флота и войск Народного Комиссариата Внутренних Дел, а также лица из числа гражданского населения, принимавшие непосредственное участие в обороне города Одесса с 10 августа 1941 года, по 16 октября 1941 года.

Вручение медали производилось от имени Президиума Верховного Совета СССР на основании документов, удостоверявших фактическое участие в обороне города Одесса, выдаваемых командирами частей, начальниками военно-лечебных заведений, Одесским областным и городским Советами депутатов трудящихся.

Медаль существует двух типов.